La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), la actual enfermedad pandémica, está causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Los interferones (IFN) de tipo I y III son citocinas innatas importantes en la defensa de primera línea contra los virus. Como muchos otros virus, el SARS-CoV-2 ha desarrollado mecanismos para evadir los efectos antivirales de los IFNs tipo I y III en múltiples niveles, incluyendo la inducción de la expresión de IFN y las respuestas celulares a los IFNs.
En esta revisión, describimos los mecanismos de detección innata del SARS-CoV-2 y los mecanismos utilizados por el SARS-CoV-2 para evadir las respuestas de los IFN de tipo I y III. También discutimos los informes contradictorios con respecto a las respuestas IFN tipo I deterioradas y robustas en pacientes graves de Sars cov 2 interferón COVID-19. Finalmente, discutimos cómo las respuestas tardías pero exageradas de IFN tipo I pueden exacerbar la inflamación y contribuir a la progresión severa de COVID-19.
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El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), causante de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), se está extendiendo por todo el mundo1,2. La Organización Mundial de la Salud ha declarado la COVID-19 como pandemia y, hasta el 20 de diciembre de 2020, se han notificado más de 76 millones de casos confirmados y más de 1,6 millones de muertes en todo el mundo. La infección por SARS-CoV-2 da lugar a un amplio espectro de manifestaciones clínicas, desde la enfermedad asintomática o leve hasta la enfermedad grave3,4.
Aunque la tasa de mortalidad por COVID-19 es inferior a la del síndrome respiratorio agudo grave (SRAS) causado por el SARS-CoV y a la del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) causado por el MERS-CoV, es muy superior a la de la gripe5,6. Es necesario comprender mejor las respuestas inmunitarias contra el SARS-CoV-2 para desarrollar estrategias terapéuticas eficaces.
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Los interferones (IFN) son potentes citocinas multifuncionales secretadas por varios tipos de células. En particular, los IFN de tipo I y III desempeñan papeles cruciales en las respuestas inmunitarias innatas durante la infección vírica. Sin embargo, se sabe que muchos virus, incluido el SARS-CoV-2, inhiben las respuestas IFN de tipo I y III en varios puntos, desde la producción de citocinas hasta la señalización de receptores. Además, las respuestas de IFN desreguladas están asociadas a la inmunopatogenia de la infección vírica5.
En la presente revisión, describimos los mecanismos de detección innata del SRAS-CoV-2 y los mecanismos de inhibición de las respuestas de IFN mediadas por el SRAS-CoV-2. También analizamos la desregulación de las respuestas de IFN mediadas por el SRAS-CoV-2. También discutimos la desregulación de las respuestas de IFN en el contexto de la hiperinflamación en pacientes COVID-19. Por último, proponemos una hipótesis sobre cómo las respuestas tardías pero exageradas del IFN de tipo I pueden contribuir a la grave progresión de la COVID-19.
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IFN y señalización
Identificados originalmente como factores secretores que inhiben las infecciones víricas, los IFN se clasifican en tres grupos: tipos I, II y III. Los IFN de tipo I consisten en múltiples subtipos de IFN-α y un único tipo de IFN-β, además de los menos caracterizados IFN-δ, -ε, -κ, -τ, -ω y -ζ. Por el contrario, el grupo de IFN de tipo II sólo tiene un miembro, el IFN-γ, que es secretado por las células asesinas naturales y las células T, pero no directamente por las células infectadas por virus, por lo que no se describe con más detalle en esta revisión.
| Protein-Export Protein SecB (SecB) Protein | |||
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Los IFN de tipo III están estructuralmente relacionados con las citocinas de la familia IL-10 y consisten en IFN-λ1 (IL-29), -λ2 (IL-28A), -λ3 (IL-28B) y -λ47,8, 9. El IFN-β y el IFN-λ pueden ser secretados por cualquier tipo de célula tras una infección vírica, mientras que el IFN-α es producido generalmente por células inmunitarias, en particular monocitos y células dendríticas (CD).
Los IFN de tipo I se unen al complejo receptor heterodimérico de IFNAR1 e IFNAR2 y activan las tirosina quinasas asociadas al receptor TYK2 y JAK1, que a su vez fosforilan STAT1 y STAT27,8,9. Junto con IRF9, STAT1 y STAT2 fosforilados forman un complejo trimérico denominado factor génico 3 estimulado por IFN (ISGF3) que posteriormente entra en el núcleo para unirse a los elementos de respuesta estimulados por IFN (ISRE) y promover la transcripción de cientos de genes estimulados
| Rat Cholesterol ELISA ELISA | |
| E01A11128 | BlueGene |
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| Goat Cholesterol ELISA ELISA | |
| E01A46041 | BlueGene |
| Goat Cholesterol ELISA ELISA | |
| E06C0745-48wellsplate | BlueGene |
por IFN (ISG); Figura 1). Un subconjunto de ISG también puede ser regulado al alza por ISGF3 no fosforilado, que se compone de altos niveles de STAT1 no fosforilado, STAT2 no fosforilado e IRF910,11. Muchos ISGs suprimen directamente la replicación viral a través de varios mecanismos, incluyendo la inhibición de la transcripción/traducción viral y la degradación de los ácidos nucleicos virales. La activación del receptor IFN tipo I también puede promover la homodimerización de STAT1, que se une a secuencias activadas por rayos gamma (GAS) e induce la expresión del gen proinflamatorio.
Fuentes :
| Rat Cholesterol ELISA ELISA | |
| E01A11128 | BlueGene |
| Rat Cholesterol ELISA ELISA | |
| E02C0745-48wellsplate | BlueGene |